内容为作者整理傅静老师的《免疫组化在乳腺病理中的应用》讲课内容。

五 小叶癌与导管癌的鉴别诊断：

1 小叶癌大多由于CDH1基因突变导致E-cadherin分子及其关联的多个连环蛋白（p120和β-catenin）表达异常，肿瘤细胞失黏附。

2 小叶癌与导管癌鉴别最常用的标记是E-cadherin和P120，80%的小叶癌E-cadherin表达缺失，p120细胞质弥漫阳性，β-catenin常为阴性。

3 10-15%的小叶癌E-cadherin免疫表型不典型，表现为细胞膜着色减弱，不连续或呈胞质内点状阳性或核旁阳性，偶乐E-cadherin细胞膜强阳性。

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小叶原位癌，E-cadherin阴性，周围肌上皮阳性，p120胞质着色；浸润性小叶癌，有残存的导管，E-cadherin阴性，导管阳性，p120胞质着色，导管是胞膜着色。

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当免疫表型不典型时，不表现为完全缺失，可能有细胞膜着色，表现为信号减弱，甚至是不连续，有时候会出现胞质着色，或核旁点状阳性，少数情况出现细胞膜的强着色，与导管癌类似，这时需要结合另外两个标记，β-catenin（阴性）和p120综合判断。

六 其他特殊类型乳腺癌的诊断：

1 涎腺型肿瘤：

1）是一类有惰性生物学行为，除极少数亚型外总体愈后良好的低级别三阴性浸润癌。，

2）大多数乳腺涎腺型肿瘤形态学和分子特征与唾液腺中的肿瘤十分相似。

3）包括腺泡细胞癌、腺样囊性癌、分泌性癌、黏液表皮样癌、多形性腺癌、伴有极性翻转的高细胞癌。

2 伴有极性反转的高细胞癌：

组织学形态：实性乳头状结构，部分巢团内含细小的纤维血管轴心，轴心常见泡沫细胞；

肿瘤细胞呈高柱状，核圆或卵圆形，具有极性反转（细胞核位于腔面，而非基底）特征，核分裂象少见。

免疫组化：

1） 病变周缺乏肌上皮细胞；

2） 肿瘤细胞CK5/6强阳性，CK7和Calretinin阳性；

3） ER、PR和HER2多为阴性或ER/PR弱阳性，AR可阳性；

4） 乳腺标志物（GCDFP15、GATA3、Mammaglobin、TRPS1）可阳性；

5） 神经内分泌标记为阴性。

分子改变：具有特异性的DH2p Arg172热点突变。

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伴有极性反转的高细胞癌，低倍镜下呢是呈实性结节状的生长，有纤维血管，轴心常有泡沫细胞，可联想到实性乳头状癌，局灶可见甲状腺胶质样物，细胞温和，可见核沟及核内包涵体，特征性的是细胞呈高柱状，核远离基底，形成所谓的极性反转。ER、PR阴性，有时ER可弱阳性，P63阴性，无肌上皮，为浸润性病变，IDH2针对特殊基因改变的蛋白也是阳性，除了CK5/6阳性，还有CK7，Calretinin也可阳，神经内分泌标记阴性，具有特征性的IDH2基因改变。

3 分泌性癌：

1） 组织形态：

（1）微囊状、管状或实体结构等混合模式，腺腔内可见嗜酸性分泌物，少数可出现乳头状结构；

（2）细胞形态温和，细胞内外含有分泌物，胞质嗜酸性颗粒状或泡沫状，核分裂象罕见；

（3）常伴硬化性间质和原位癌成分；

2）免疫组化：

（1）S-100强阳性，Pan-TRK核强阳性；

（2）CEA、Mammaglobin、SOX10常阳性，可表达CK5/6和EGFR；

（3）Ki-67指数低（＜20%）；

（4）ER、PR、HER2常阴性，或ER、PR弱阳性。

3）分子改变：存在ETV6-NTRK3基因融合。

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分泌性癌的结构，可以比较复杂，可以实性生长，也可以管状、微囊、形成乳头状的结构，可见细胞内外的分泌物，细胞形态温和，低到中核极，CK5/6阳性、S-100阳性。

七 乳腺原发癌与转移肿瘤的鉴别诊断：

1 支持乳腺来源的标记包括：ER、GCDFP15、Mammaglobin、GATA3、SOX10、FOXC1、TRPS1、Wnt-9b等；

2 GATA3对ER阳性和HER2阳性乳腺癌敏感性较高，GCDFP15和Mammaglobin敏感性较低，在三阴性乳腺癌中阳性率显著下降；

3 TRPS1在各种分子分型的乳腺癌中都有较高阳性率，在三阴性乳腺癌中表达明显高于GATA3；

4 三阴性乳腺癌与其他组织来源肿瘤的鉴别困难，SOX10、FOXC1和TRPS1可为三阴性乳腺癌的鉴别诊断提供帮助。

5 报道TRPS1在骨、软骨分化肿瘤中表达，在涎腺肿瘤、部分妇科肿瘤中表达；

6 ER、PR也可表达于子宫内膜癌、卵巢癌、少数肺癌、肠癌等；GATA3也可表达于尿路上皮癌、涎腺癌、鳞状细胞癌、滋养细胞病变、间皮肿瘤、神经内分泌肿瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、少数肺腺癌和少数卵巢癌等；SOX10可表达于黑色素瘤、类癌、副节瘤、涎腺肿瘤、汗腺肿瘤、颗粒细胞瘤等；

7 鉴别诊断时需联合使用一组标志物，并结合组织形态综合诊断。

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1）黑色素瘤，其形态可以是梭形、上皮样，也可以明显呈巢，类似于癌的形态。SOX10阳性的，不要误认为是三阴乳腺癌，其上皮标记往往是阴性，有少数可出现CK局部表达，但是色素标记是阳性。

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2）肺腺癌：ER可阳性，TTF1阳性证实是肺腺癌。

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3）卵巢高级浆液性癌，形成微乳头，与乳腺的浸润性微乳头状癌有形态上的交叉，并且都有ER表达，Mammaglobin阴性，PAX8、WT1阳性提示卵巢来源。

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复习题：

1 柱状细胞增生性病变，如果增生上皮ER弥漫强阳性，CK5/6阴性，可以诊断平坦上皮非典型（  ）。

错。柱状细胞增生性病变是终端成熟的腺上皮，都是CK5/6阴性，ER阳性，所以不能通过这两个标记来鉴别是否有非典型。

2 下面关于微腺体腺病叙述正确的是（多选题）：

A 腺体衬覆温和的单层立方或扁平上皮，无肌上皮；对

B 腺腔内含PAS阳性嗜酸性分泌物；对

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C 腺体圆形、不成角；对，这是与小管癌鉴别点之一

D 上皮细胞ER阳性，S-100阳性；错，ER阴性

E 增生腺体分布于纤维脂肪组织中，可见小叶轮廓；错，微腺体腺病虽然叫腺病，但没有小叶轮廓，是杂乱无章的分布

3 下列关于实性乳头状癌叙述不正确的是（单选题）：

A 以实性富于细胞的结节为特征，膨胀性生长、纤维血管轴心不明显；对

B 细胞通常一致，低-中核级；对

C 常伴黏液分泌和神经内分泌分化；对

D 如果结节周肌上皮标记阴性，诊断浸润性实性乳头状癌；错，真正的结节外形是圆滑规整的，即使没有肌上皮，也诊断原位实性乳头状癌，而细胞巢外形不规整成拼图状或地图状且没有肌上皮，才诊断浸润性实性乳头状癌

4 小叶原位癌通常免疫组化染色显示为：

ER（ ）、CK5/6（-）、E-cadherin(-)、p120胞质（ ）

5 关于乳腺肌纤维母细胞瘤叙述正确的是（多选题）：

A 界限清楚的肿块，无包膜；对

B 形态温和的梭形和/或卵圆形细胞构成，可见胶原成分；对

C 肿瘤内可见乳腺的导管小叶成分；错，肌纤维母细胞瘤往往看不到乳腺上皮成分

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D 肿瘤细胞CD34、desmin、ER阳性、Rb阴性；对

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